５大クラシック競走の第一弾として行われる本競走は、イギリスの1000ギニー（距離は１マイル：約1609ｍ）に範をとり、最もスピードのある優秀な牝馬の選定および、優秀な繁殖牝馬を発掘するためのレースとして、1939年に４歳（現３歳）牝馬限定の条件で、中山競馬場・芝1800ｍを舞台に『中山四歳牝馬特別』として創設された。
その後、1947年に舞台を京都競馬場に移し、距離を芝1600ｍに変更したのを機に、レース名が『桜花賞』に改称された。
1950年に阪神競馬場へ舞台が移されてからは、満開の桜が咲き誇る仁川のターフで数多くの名牝が名勝負を繰り広げてきた。

桜花賞は、オークス・秋華賞と続く牝馬三冠レースの最初の関門であり、４着までの馬にオークスの優先出走権が与えられる。
過去、1986年のメジロラモーヌ（当時は三冠目がエリザベス女王杯）、2003年のスティルインラブ、2010年のアパパネ、2012年のジェンティルドンナの４頭が牝馬三冠制覇を成し遂げている。